La Basilica di San Simpliciano originariamente era stata probabilmente voluta da Ambrogio (374-397), ma aperta al culto dal successore Simpliciano (morto nel 401) in area extraurbana e cimiteriale lungo la via per Como.

Era un edificio dedicato alle sante vergini a pianta cruciforme, soluzione planimetrica già seguita con differenti esiti nella costruzione della Basilica di S. Nazaro (anteriore al 386 o proprio del 386).

Alle superfici lisce delle pareti interne e alla spaziata luminosità dell'interno doveva sostituirsi, all'esterno, la movimentata articolazione delle superfici, basata sulla sequenza di arcate ancora leggibili dietro il variato intrecciarsi delle stratificazioni successive impostate, in doppio ordine, su paraste e forate da ampi finestroni.

Nel corso del V sec. il modello di questa Basilica ebbe successo nelle diocesi suffraganee di Milano: ad esempio, le stesse soluzioni planimetriche furono ripetute nella chiesa cimiteriale di Sant'Abondio a Como.

Nell'881 la Basilica entrò in possesso dei benedettini e ad essa si legò un monastero.

Intorno al 1176 può forse essere fatto ruotare l'insieme dei grandi lavori edilizi romanici. Fu allora costruito il campanile e si otturarono numerosi finestroni, ma soprattutto si procurò di suddividere lo spazio interno in navate con alte volte impostate tutte alla stessa altezza.

Si venne a creare così la tipica struttura definita «a sala». Furono allora rifatte l'abside e la facciata, che conserva ancora il portale arricchito da interessanti sculture, purtroppo in parte mutilate.