Il nucleo fondamentale del Museo proviene dalla donazione di Francesco II Sforza alla novella Diocesi di Vigevano nel 1534.

Nel 1529 Francesco II Sforza riusciva, grazie all’intercessione di Papa Clemente VII, a riavere il ducato di Milano ed ottenere il perdono di Carlo V, che, dopo averlo posto sul trono ducale nel 1521, glielo aveva tolto quattro anni più tardi accusandolo di tradimento per la congiura ordita dal suo consigliere Gerolamo Morone.

Qualche mese dopo, Francesco ottenne dal pontefice anche che la sua città natale, Vigevano, assurgesse alla dignità di Diocesi e di città, realizzando quello che per anni era stato un sogno di suo padre: Ludovico il Moro. Recenti studi storici hanno infatti messo in luce un ambizioso progetto del Moro riguardante Vigevano e cioè l’erezione della città a sede vescovile allo scopo di creare con il vescovado “un ricco e prestigioso apparato ecclesiastico che potesse degnamente servire la corte, ormai pressoché stabilmente residente a Vigevano, e prevalentemente composto da uomini della corte” il disegno del Moro era quindi un’intera città, compresa anche la sezione ecclesiastica, che fungesse da ideale cornice alla sua corte.

Molto importante fu l’ottenimento da parte di Francesco II anche del diritto, per sé e per i suoi eredi, di nominare personalmente i vescovi alla Cattedra di Vigevano.

Innumerevoli suppellettili d’argento, arazzi, preziosi corali miniati, quadri, arredi lignei e paramenti liturgici giunsero a Vigevano per ornare la Cattedrale ed ancora oggi costituiscono la parte più importante del Museo del Tesoro del Duomo. Il concetto di Tesoro, anche se non esattamente il termine, era già presente negli antichi documenti ed inventari redatti dopo la donazione di Francesco II, dove l’attenzione maggiore era però principalmente rivolta alle argenterie.

Oggi restano dell'antica donazione solo otto oggetti del prezioso metallo, ma alcuni di questi, cioè la pace, la croce astile, il calice episcopale ed i pastorali sono indiscutibilmente i più prestigiosi e preziosi dell'intera elargizione e con le loro peculiari caratteristiche ne hanno qualificato l'insieme.

L'ingresso è situato nel loggiato di Palazzo Vescovile, direttamente raggiungibile da piazza Sant'Ambrogio.